2.5 服用剂量与治疗效果的关系
综合摄碘增高、病灶缩小及TG降低的12例病例，平均服药剂量为(1.15±0.20)mg/kg，平均服用(45±16.14)d；其余病例平均服药剂量及平均服用天数分别为(1.07±0.22)mg/kg和(51±13.83)d。可见服用剂量与治疗效果无明显关系。
2.6 ATRA治疗甲状腺癌的副作用
全部病例均为第一次应用ATRA，5例表现为轻度的口干、头晕、乏力，未见因副反应严重而中断治疗。较重反应者l例，主要表现为腮腺疼痛、鼓胀，尤其饮食后腮腺鼓胀明显，检查表明腮腺管道排泄不畅，左侧明显，同时也表现为口腔粘膜明显干燥，饮食困难。考虑该病例的腮腺疼痛为131I治疗后引起，并非由ATRA副作用所致。
3 讨论
维甲酸(RA)是维生素A的生物活性代谢物，研究发现RA可诱导多种实体瘤细胞分化成熟。体外研究证明[36]，RA在诱导甲状腺癌细胞分化治疗中可导致:（1）使甲状腺癌细胞分化标志物5'脱碘酶（5'DI）、碱性磷酸酶及细胞间粘附分子1 (ICAM1)表达增强；（2）增加甲状腺球蛋白mRNA表达；（3）失分化标志CD97的表达降低；（4）增加钠/碘同向转运体（NISmRNA）表达。上述诱导分化的综合作用可使甲状腺癌细胞恢复部分特有功能和特性，进而促使甲状腺细胞增进碘摄取，恢复T4抑制治疗效果，诱导肿瘤细胞的凋亡以及抑制甲状腺癌细胞的增长。
经131I治疗后，分化型甲状腺癌转移灶摄碘水平通常明显降低，一方面由于治疗后病灶缩小，另一方面，131I治疗后，甲状腺癌组织细胞内代谢过程因辐射发生改变。同时，经治疗后大量失分化、无摄碘能力的甲状腺癌细胞克隆残留，从而使转移灶组织摄碘能力降低，其摄碘水平不适合继续进行131I治疗。本研究首次临床应用ATRA诱导再分化甲状腺癌。经ATRA诱导治疗后，发现45.8%分化型甲状腺癌表现为病灶摄131I能力增高，另外，3/8例失分化甲状腺癌转移病灶也出现摄131I能力，初步表明ATRA在诱导分化型甲状腺癌细胞再分化，或诱导失分化甲状腺癌细胞的转化中具有相同作用，ATRA治疗能够使部分甲状腺肿瘤细胞对TSH的调节产生反应，恢复摄碘功能。
实验研究表明[5，6]，ATRA除诱导碘转运外，还可通过介导凋亡前通路或直接作用于细胞周期抑制细胞增殖。临床研究中，Simon等[7]经13cRA诱导的37例病例中，观察到6例病灶缩小。本研究发现ATRA诱导摄碘增加的病例，7/14可伴有病灶缩小，而诱导摄碘无效病例仅1/13有病灶缩小。临床结果初步表明ATRA诱导治疗在提高病灶摄碘率的同时，亦同样伴随抑制细胞增殖的作用。然而，RA介导凋亡作用可能是一个长期的过程，同时，由于甲状腺肿瘤相对缓慢的进展过程，部分病例短时间内难以准确评价其效果，这一结果有待于更长时间的观察。本研究中观察到ATRA对乳头状甲状腺癌的治疗效果较为明显,不能排除131I对乳头状甲状腺癌颈部转移淋巴结治疗效果好有关。
血清TG水平通常被认为是肿瘤复发的标志，血清TG的升高提示肿瘤的增大。但在诱导分化过程中，TG的增高也可解释为肿瘤分化的结果。同时，由于TG水平也受到TSH调节的影响，因而TG水平的变化是一项相对复杂的分析指标，从TG水平的单一变化中难以确切区分是由于肿瘤的进展或是药物诱导分化的作用。Grunwald等[8]用13cRA(1.18±0.37)mg/(kg·d)治疗12例失分化的甲状腺癌，发现治疗有效组TG水平明显高于无效组，认为诱导过程中失分化细胞合成TG功能恢复。本研究发现血清TG水平与摄碘能力改变无关，而血清TG水平随病灶缩小而降低，在此，血清TG水平的变化似乎主要反映了肿瘤的进展而不是再分化结果。
研究中观察到，甲状腺癌的组织类型与治疗后的摄碘、TG以及病灶的变化没有明显的相关关系，而且治疗的剂量与治疗效果也未见明显的关系。近来，Haugen等[9]报道，甲状腺癌细胞系和甲状腺癌组织中存在不同的维甲酸受体亚型RAR β和RXR γ的表达。表达RAR β和RXR γ的甲状腺癌细胞系，维甲酸治疗可见明显的细胞生长抑制，不表达的则无影响，似乎可以预测维甲酸治疗的响应。为失分化甲状腺癌的维甲酸个体化治疗进行了初步的探索。
ATRA诱导后同时具有两项指标及以上改变（病灶摄碘增高、病灶缩小和TG降低）病例占37.5%，这一结果与国外其他研究报道[1]的RA诱导有效率相似。近来，Simon等[7]联合5家单位进行的多中心研究表明，50例经13cRA诱导的病例中,19例(38%)表现为病灶缩小或无变化、碘摄取增高及TG降低。证实RA是诱导治疗失分化甲状腺癌的一项有效方法，而且副作用小。本研究对ATRA诱导治疗失分化甲状腺癌进行了初步的探讨，目前尚需积累更多的临床资料并选择更特异的评价诱导分化指标，对其疗效进行深入的研究。同时需要进一步探索更有效的诱导分化治疗的药物或与其他药物联合应用，提高诱导分化治疗的有效率，为失分化甲状腺癌131I治疗探索出一条更有效的治疗方法。
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