［关键词］ 原发性肝癌；TACE；TNF-α；SIL-2R；VEGF
［Abstract］ The interventional therapy of transcatheter arterial chemoembolization(TACE)is the first management of choice in treating unresectable primary hepatocellular carcinomas，the changes of serum TNF-α，SIL-2R and VEGF levels in patients with liver carcinoma were closely related to the progress of disease and could be of prognsotic value.
［Key words］ primary liver carcinoma;TACE;TNF-α;SIL-2R;VEGF
原发性肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤，因其发病隐匿，不少患者初诊时就已属中晚期，且常伴有肝硬化，所以适合手术的病例非常有限［1］。近年来TACE已被广泛 应用 于治疗不能切除性的肝癌患者，且取得了一定的疗效，被公认为是治疗不可切除性肝癌的最有效方法之一［1，2］。在TACE治疗前后，对其血清中的TNF-α、SIL-2R及VEGF进行 分析 并探讨其在肝癌患者中的临床价值。
1 TNF-α
1.1 TNF-α的产生及生物学作用 TNF-α是一种分子量为17KD，由单核巨噬细胞产生的内源性细胞因子，TNF-α具有双重的生物学作用，一方面TNF-α是机体免疫防护的重要介质，另一方面TNF-α可参与机体的病理损伤。有 研究 表明，TNF-α在浓度小于1.0～10mol/L时，主要作为白细胞和内皮细胞调节物，调节炎症反应及促进组织修复，而在高浓度大于10～15mol/L时，TNF-α的产生超过了组织中TNF-α受体数量，过量TNF-α进入血液循环，不但激活自身，还能促进其他细胞因子产生，引起连锁和放大反应即所谓的瀑布效应，致使脏器结构和功能受损，可能是低浓度TNF-α诱导细胞凋亡，对肝脏有保护作用，而高浓度TNF-α主要以诱导细胞坏死为主。
1.2 原发性肝癌患者血清TNF-α含量变化及其意义 有学者检测肝癌和胃肠肿瘤病人手术前后血清TNF-α浓度，结果发现癌症手术患者血清中TNF-α的浓度明显高于正常对照者，而肝癌患者TNF-α水平又高于胃癌患者。肝癌患者，肿瘤复发者较未发者的TNF-α水平更高。且当有肿瘤标记物AFP和CEA升高之前或CT和超声波未能发现肿瘤时，TNF-α已显著升高。郭红梅［3］等对36例原发性肝癌患者介入治疗前后血清TNF-α检测分析结果表明，原发性肝癌患者在介入前TNF-α水平高于正常人（P＜0.01），介入治疗后1个月与正常人比较仍有差异（P＜0.05），TNF-α参与肝病的免疫病理反应及炎症反应导致肝病 发展 。肝癌患者血清TNF-α水平明显高于肝炎后肝硬化患者，且随肝病的有效治疗血清TNF-α水平逐渐下降，而随病情进展血清TNF-α水平明显上升。
TNF-α含量变化意义：（1）由于患者血清中存在过量的TNF-α，从而导致机体细胞因子调节系统的紊乱，过量的TNF-α不仅可以抑制IGG和IGM的产生，而 影响 某些克隆T细胞的分化，使T淋巴细胞不能对肿瘤产生正常的免疫血清［4］。（2）患者体内TNF-α含量过高，破坏了细胞因子间正常协同作用，细胞 网络 调节失调，诱导产生IL-1、IL-6、IL-8、INF-R和抑制了免疫效应细胞对肿瘤细胞毒性作用。（3）WU［5］等研究发现，肿瘤本身可以产生TNF，而且TNF含量反映了肿瘤的进展，且有研究表明肿瘤患者处于恶液质合并胸腹水时，TNF-α的含量很高（即肝癌患者自分泌TNF-α）。（4）过量的TNF-α还可产生脂肪降解、血管通透性增加、内源性致热、全身出血坏死等病理损伤反应，这也正是临床上肿瘤晚期出现全身衰竭的原因之一，即全身广泛衰竭的病理生 理学 机制之一。
1.3 TNF-α在肝癌治疗中的作用
1.3.1 TNF-α与其他生物制剂及化学药物的联用 TNF-α对肿瘤细胞有较强的杀伤力，并能与许多生物因子协同作用。李氏等［5］报道肝癌患者肝动脉栓塞化疗同时灌注TNF-α，IL-2能有效清除机体免疫抑制因素，恢复机体免疫监视作用，提高自身的抗肿瘤能力，化疗药物与TNF联合使用可产生协同作用，从而降低各自的用药剂量，并能明显增强杀瘤效应。
1.3.2 TNF-α抗肝癌的基因治疗 对肿瘤坏死因子的基因克隆和大规模制备的研究促进了肿瘤治疗的发展，但由于其半衰期短，大剂量应用导致严重的副作用，基因治疗为TNF提供了新途径。有学者将TNF-α CDNA的质粒型真核细胞载体(PSVK3-TNFα）用磷酸钙法导入肝癌细胞SMMC-R 121中，观察到TNF的高水平表达，然后在此基础上应用瘤内直接注射法将PSVK3-TNF导入人肝癌细胞裸鼠模型内，不仅发现裸鼠外周TNF-α出现一过性增高，而且还观察到一定的抗瘤效应，因此对于那些无法手术的肿瘤病人可以采用这种方法进行局部原位治疗。
2 SIL-2R
2.1 SIL-2R的来源及其在免疫调节中的作用 SIL-2R是一种具有NO键合糖和唾液酸的复合蛋白质，由活化的T淋巴细胞及单核细胞产生，由IL-2Rα链被细胞蛋白水解酶裂解为分子量为42KD的片段［6］。并由细胞膜脱落进入血液循环。IL-2R有两种形式，一种位于细胞膜，即细胞膜IL-2R（MIL-2R）；另一种出现于血液和培养上清液及SIL-2R。SIL-2R与MIL-2同时存在，并在一定时间内呈平行关系。由此，SIL-2R可作为活化T淋巴细胞的标志物。SIL-2R与MIL-2R相似具有结合IL-2位点，也具有抗TAC单一抗结合的位点。SIL-2R从细胞膜脱落后相对降低了细胞膜表面的MIL-2R数量，使IL-2发挥作用的目标细胞减少，从而间接调节IL-2的功能；同时SIL-2R与MIL-2R竞争结合IL-2，使IL-2与MIL-2R结合的数据下降，作用类似封闭因子。使IL-2廓清加快，减弱机体自分泌效应，从而抑制T淋巴细胞增殖，降低IL-2依赖的免疫应答反应［7］。使IL-2的效应细胞-NK细胞难以保持他的 自然 杀死活性，故SIL-2R是一种重要的免疫抑制物质。
2.2 血清SIL-2R表达水平与原发性肝癌 血清SIL-2R浓度与T细胞增殖反应成相反关系［8］，原发性肝癌患者血清SIL-2R升高、T细胞功能降低，同时伴有CD4/CD8比值下降，淋巴细胞及IL-2及PHA反应下降，LAK及NK细胞活性减弱［9］。
血清SIL-2R可作为一种间接的肿瘤标志物，且SIL-2R浓度增高在不同组织类型的肿瘤患者血清中，其含量程度不一［10］，原发性肝癌为（1136.8±96.5）u/ml。原发性肝癌介入治疗后血清浓度明显低于术前（476.3±72.6）u/ml，如术后持续升高，则说明肿瘤治疗不彻底或有复发转移。
2.3 SIL-2R增高的原因及意义
2.3.1 SIL-2R在患者血清中升高机制还不十分清楚，可能与以下因素有关 （1）Marino等［11］认为，恶性肿瘤患者血清中SIL-2R水平的增高，是由肿瘤诱导的免疫反应所致，不是由肿瘤细胞产生［12］。T细胞激活、MIL-2R高表达，同时释放SIL-2R入血循环，此学说得到众多学者支持。（2）Berghell［12］则报道，肿瘤本身亦可以产生SIL-2R。（3）另有学者认为，SIL-2R除小部分是从正常细胞表面脱落外，大部分是从恶性肿瘤细胞表面脱落而进入血液循环的［13］。（4）SIL-2R廓清减少。（5）血清SIL-2R增高可能与肿瘤病灶内浸润，淋巴细胞增加有关［14］。
2.3.2 血清SIL-2R水平增高，可能引起的结果［15］ （1）SIL-2R与IL-2结合加速IL-2廓清，使活化的T淋巴细胞静息恢复成休止细胞。血清SIL-2R水平增高，说明大量IL-2从膜上脱落，使活化的淋巴细胞处于衰竭状态。（2）SIL-2R作为一种封闭因子与MIL-2R竞争结合IL-2抑制T淋巴细胞的单克隆增殖，同时抑制淋巴细胞浸润肿瘤组织。（3）血清SIL-2R水平增高，常伴CD4/CD8比值下降及NK细胞活性降低，影响B淋巴细胞功能和血中IgE浓度，导致机体免疫功能严重降低，是肿瘤逃逸宿主的免疫反应。
2.4 SIL-2R与肿瘤的临床
2.4.1 疗效判断及预后推测 人们发现SIL-2R水平与肿瘤的治疗效果密切相关，很多学者已开始将SIL-2R的检测作为肿瘤治疗疗效指标之一。肿瘤患者经放疗、化疗或手术及摘除瘤体后，当治疗有效血清SIL-2R水平会明显下降，有的恢复正常水平［16］。
2.4.2 SIL-2R与原发性肝癌的免疫治疗 IL-2与高亲和力IL-2受体结合，使T细胞释放各种淋巴因子，同时活化TAC基因，表达更多PSS分子，次种低亲和力受体与IL-2结合不能使T细胞活化，从而趋向静止。从IL-2作用途径看，如果抑制或阻断低亲和力受体的表达，促使高亲和力受体生成，延长IL-2的生物半衰期，则有可能提高肝癌的继续治疗效果。现在应用于肿瘤治疗的与IL-2相关的方法有以下几种：（1）IL-2R抗体的治疗：有学者使用TAC单抗治疗T细胞白血病，待到部分缓解，推测抗TAC单抗的治疗作用可能是其与低亲和力的SIL-2R结合，使IL-2易于和高亲和力的MIL-2R结合同时打破了IL-2正反馈活化TAC基因的作用，T细胞不断活化并释放细胞因子。（2）CD3AK细胞的治疗：用抗CD3单抗与经丝裂霉素灭活的肿瘤细胞及IL-2共同培养成CDAK细胞，具有良好的体内体外抗肿瘤作用［17］。CDAK的高亲和力IL-2R表达增强，对IL-2的反应增加，诱导产生辅助性T细胞并释放许多淋巴因子从而杀伤肿瘤。（3）联合细胞因子治疗：IL-2与TNF-α合用，可明显提高抗肿瘤作用。（4）IL-2基因转导治疗。但IL-2、SIL-2R与肿瘤发生、发展及预后的关系，尚需进一步深入研究。
肋间神经阻滞的临床观察研究
纤维乳管镜的临床应用