1 DC概述DC以不断伸缩的树突状胞质突起为特征,按其分布部位及形态可分为郎格罕氏细胞、间质DC、滤泡样DC和血管DC等。DC主要来源于骨髓中CD34+祖细胞；顺序经历前体DC、未成熟 DC及成熟 DC三个分化阶段。前体DC内吞、降解异物抗原,并以抗原多肽-主要组织相容复合物-MHC-Ⅰ或-Ⅱ复合物呈现在DC表面,分化为未成熟DC,后者进入淋巴组织,并在细胞表面表达激活初始型T淋巴细胞所必需的共刺激分子（如CD40、CD80/B71、CD86／B72等）及细胞间粘附分子（ICAM－1）等粘附分子,而其内吞、处理抗原能力减弱，标志 DC分化成熟。DC将抗原多肽-MHC复合物递呈至T淋巴细胞表面T细胞结合受体（TCR）的同时,其细胞表面共刺激分子参与初始型T细胞的增殖与活化,启动免疫应答,参与抗感染免疫、肿瘤免疫、免疫排斥及自身免疫等多种免疫反应。如果DC递呈抗原多肽-MHC复合物时未能提供有效共刺激信号,则使T淋巴细胞不发生增殖反应甚至凋亡产生免疫耐受。
2 DC与AS的关系1995年,Bobryshev等[1]在无AS组织学证据的人主动脉和颈动脉内膜中,发现一种具有与其他部位 DC类似超微结构及形态的DC亚群——血管树突状细胞（vascular dendritic cell,VDC）。它与血管内膜下T淋巴细胞及与遍布定居于动脉内膜的巨噬细胞共同构成血管相关性淋巴组织（vascular|associated 1ymphoid tissue,VALT）；后者与存在于呼吸道及消化道中的粘膜相关性淋巴组织类似,对血管组织中有害的内源性或外源性物质进行免疫监视[2]。
21 AS斑块内DC的定位、定量研究在正常主动脉不易发生AS的部位,DC少量散在分布于内膜下层；而在承受血液涡流压力较大而易于发生AS的部位,早期VEC受损可引起血循环中单核细胞趋化至血管内膜下并分化为单核细胞源性DC；后者与T淋巴细胞、单核／巨噬细胞等簇集,提示,在AS早期,DC即可通过参与捕获及递呈局部抗原参与动脉壁免疫炎症反应。对颈动脉AS斑块进展不同阶段（起始病变期、稳定斑块进展期及不稳定斑块进展晚期） 的病理标本进行免疫组化分析发现,进展期斑块内DC显著多于起始期斑块内DC,其DC更多地呈现出成熟形态。而与稳定斑块相比,晚期不稳定斑决内DC显著增多，并簇集在斑块易破裂部位,其细胞表面高度表达人类白细胞抗原DR（HLA－DR）并与T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞、VSMC及泡沫细胞等多种炎症介质细胞相互作用。提示,在发生AS的动脉壁中,DC可能通过启动斑块局部的免疫炎症反应,促进 AS的病理进展,最终引起斑块破裂[3]。研究发现,与正常对照相比,不稳定型心绞痛（UAP）患者AS斑块内 DC细胞表面共刺激分子CD86表达上调,其激活T淋巴细胞增殖并分泌细胞因子的功能亦显著增强[4]；在急性缺血综合征患者AS斑块中；DC数量显著增加，并高表达HLA-DR,簇集在AS斑块的易破裂部位与T及NK细胞作用[3],而AS支架植入术后再狭窄斑块中DC亦显著多于初始AS斑块内DC[5]。
22 DC在AS病理进展中的激活及其病理意义参与AS病理发生、发展的多种致病因素,可激活动脉内膜中的DC,后者在局部摄取和递呈异物抗原,同时表达粘附分子及T淋巴细胞共刺激分子而活化T淋巴细胞,进而损伤VEC,激活单核／巨噬细胞及VSMC产生炎性细胞因子、趋化因子及基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）等,从而启动AS的免疫炎症反应。研究发现,缺氧、肿瘤坏死因子α（TNF－α）以及抑制VEC内NO合酶,均可促进AS早期DC粘附至VEC并趋化至内膜下[6],而AS局部低密度脂蛋白（LDL）氧化产物尤其是氧化型LDL（ox－LDL）的沉积,不仅促进DC与VEC的粘附；而且还可作为自身抗原刺激局部产生抗ox－LDL抗体,促进单核细胞源性DC分化成熟，并激活T淋巴细胞；参与AS局部免疫炎症病变[7]。此外,晚期AS斑块内多种细胞产生热体克蛋白HSP70,可诱导局部未成熟DC表达抗原递呈分子HLA－DR、CD1a及T淋巴细胞共刺激分子而分化成熟,进而激活局部T淋巴细胞[8]；而趋化至内膜下的单核细胞在分化为DC过程中,伴有补体成分Clq表达,因而可能在局部“捕获”免疫复合物而促进 AS的免疫炎症反应[9]。糖尿病患者发生AS早于无糖尿病的正常人群,且其AS病理进展亦明显增快,即所谓加速性AS。体外研究发现,高浓度葡萄糖可促进 DC分化成熟及激活T淋巴细胞[10]；而长期高血糖经体内糖基化反应生成的晚期糖基化终产物（Advanced glycation end products,AGEs）,可以正反馈方式上调DC表面AGE受体—RAGE的表达,进而通过后者介导诱导DC分化成熟,并增强DC激活T淋巴细胞增殖及分泌细胞因子的能力,加速AS的免疫炎症反应[11]。此外,尼古丁可诱导DC分化成熟,增强其刺激T淋巴细胞增殖、活化的能力,并促进DC募集至AS病灶局部,从而促进AS的病理进展[12]。活化的血小板亦可促进单核细胞源性DC分化成熟及内皮下趋化[13],而AS局部 DC可表达5-脂氧合酶（5-lipoxygenase）,进而通过花生四烯酸代谢途径产生炎症介质白三烯,后者以自分泌或旁分泌方式参与DC启动的免疫炎症反应[14]。
3 DC在AS治疗中的意义研究发现,他汀类药物除通过调脂作用外；还可以非调脂机制延缓AS的病理进展,这可能部分归因于其对AS斑块局部免疫炎症的调节作用。一方面,他汀类药物可降低LDL|C，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL|C）与载脂蛋白-AI（apoA-Ⅰ）血清浓度,而apoA－Ⅰ可在体外抑制单核细胞源性DC分化成熟；并减弱 DC与NK细胞的相互作用[15]；另一方面,体外实验也发现,他汀类药物如西立伐他汀及阿托伐他汀,可抑制由TNF－α、白介素1β（IL-1β）及前列腺素E2（PGE2）混合物诱发的单核细胞源性DC分化成熟；并减弱DC诱导T淋巴细胞增殖的能力[16]。而急性缺血综合征患者经他汀类药物治疗后,其体内AS斑块DC数量显著减少并呈现稳定斑块[3]。噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones,TZDs）作为过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ）激动剂,在临床上用于改善糖代谢异常患者体内胰岛素抵抗状态。近年研究发现,TZDs可抑制VSMC过度增殖、改善VEC功能、减少单核／巨噬细胞产生细胞因子及表达吞噬脂质的清道夫受体（SR）－A、促进胆固醇的由血管壁向肝脏的逆向转运；来对AS斑块产生抗炎作用。已发现,在 DC分化成熟过程中伴有PPAR－γ的胞内表达；后者激活后可影响DC表面CD1a及共刺激分子的表达；从而减弱DC对T淋巴细胞的增殖激活作用[17],而TZDs如Ciglitizone、troglitazone及pioglitazone等则可抑制ox-LDL诱导的DC分化成熟及免疫功能,来减轻AS局部的免疫炎症反应，延缓AS的病理进程[7]。体外研究发现,目前AS药物涂层支架常用药物雷帕霉素,可抑制DC分化成熟及抗原递呈功能,提示其除可抑制AS支架植入术后再狭窄处血管壁的VSMC过度增殖外,还可能通过减轻支架植入局部的免疫炎症反应,以预防AS支架植入术后再狭窄[18]。此外,阿司匹林在体外可抑制小鼠髓源性DC的分化成熟及免疫功能,提示其在AS治疗中的免疫炎症抑制作用[19]。
4 关于DC在AS的免疫治疗中作用的展望[20]DC作为免疫反应的关键成员,在AS慢性免疫炎症反应中起重要作用,因此对AS斑块局部DC的免疫抑制,可能有助于延缓AS的病理演进。由于DC递呈MHC-抗原多肽复合物至T淋巴细胞的同时,必须通过共刺激分子信号才能有效激活T淋巴细胞。因此,可以设想,将AS斑块加入体外培养的DC中，使其表面表达MHC-抗原多肽复合物,而同时设法阻断T淋巴细胞共刺激分子的表达或其活性,然后将体外培养的这种既表达MHC-抗原多肽复合物又无有效共刺激分子信号的DC回输入AS患者血循环中,就有可能在AS斑块局部抑制免疫炎症反应。然而，AS斑块局部产生激活T淋巴细胞的抗原具体成分及其免疫原有效性尚未完全明确,因此,界定AS斑块局部有效激活 T淋巴细胞而又与正常血管壁成分无抗原交叉性的抗原成分,将成为AS免疫抑制治疗的关键所在。从目前研究来看,可能参与AS局部免疫反应的抗原有ox-LDL、AS斑块局部坏死／凋亡细胞的变性大分子,以及AS斑块局部单核细胞／巨噬细胞、VSMC和DC等多种细胞产生的新生抗原如热休克蛋白HSPs。其中,AS局部ox－LDL的产生有可能成为此种抗原的理想候选者。目前关于AS中的DC介导的免疫炎症反应的研究刚刚起步,相信今后的免疫病理研究将为AS的免疫抑制治疗带来更多希望。
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