【摘要】 抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径之一，以肿瘤血管形成为靶点的血管生成抑制剂研究已成为当前肿瘤基础理论和临床研究的热点。本文以传统中医药理论为基础，探讨了中医药抗肿瘤血管生成抗肿瘤转移的可行性及目前中药抗肿瘤血管生成的研究进展。认为从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成和阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移、改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。
【关键词】 中医学; 抗肿瘤药; 血管生成抑制剂; 肿瘤转移
转移是肿瘤恶性生物学行为的特征性表现，是导致临床治疗失败、影响肿瘤患者长期生存的主要因素。如何阻断肿瘤的浸润转移是提高肿瘤治疗水平及治愈肿瘤的关键。近年来研究表明，新生血管生成是肿瘤生长和转移的必要条件之一。断绝或减少肿瘤血管供应，抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长和转移的重要途径，寻找新的高效低毒血管生成抑制剂已成为当前抗肿瘤转移药物研究的热点课题。中医药在治疗肿瘤及血管生成相关病证方面有着悠久历史，充分发挥中医药在肿瘤研究治疗中的特色和优势，以传统中医药理论为指导，并与现代最前沿的医学理论和研究成果相结合，从中药中筛选开发具有抑制肿瘤新生血管生成、阻断肿瘤转移途径的新药，对于控制肿瘤侵袭、转移，改善患者预后和提高生存率具有十分重要的意义。
1 “伏邪”和“余毒”是肿瘤术后转移及其血管生成的前提
尽管目前作为绝大多数肿瘤患者首选治疗手段的外科手术，使一部分早期肿瘤患者获得了良好的疗效，相当一部分晚期患者仍免不了术后复发甚至广泛转移。其原因可能在于某些肿瘤的非特异性生物学行为，早期即发生了肿瘤细胞的转移而尚无临床表现，手术虽切除了原发病灶，减轻了肿瘤负荷，但仍存在肉眼和各种检测手段不能发现的亚临床病灶或微转移灶；或者是外科治疗手段促进了肿瘤复发和转移过程而使其术后很快出现复发转移征象。根据O'Reilly提出的新的癌灶转移假说，原发灶可产生相互拮抗的两种因子即刺激和抑制血管生成因子，原发灶刺激因子的量大于抑制因子，原发灶生长迅速，但抑制因子的半衰期比刺激因子长，以致抑制因子到达转移灶的量大于刺激因子，从而抑制转移灶的生长。原发灶被切除后，转移灶血管生成抑制因子的来源消失，引发促血管生成因子如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）水平升高从而加速微小转移灶的生长［1］。O'Reilly等从移植性Lewis肺癌的小鼠血清和尿液中分离到38 kD的血管生成抑制素（angiostatin）及临床上经常发现肿瘤术后易复发和转移等病情恶化的现象有力地支持了这一假说。另外手术及其他创伤性检查的挤压、出血也易导致瘤细胞脱落，进入血管和淋巴管引起肿瘤复发和转移。肿瘤术后的化疗、放疗、生物治疗虽能一定程度地杀灭残留癌细胞，但仍未能阻止肿瘤的浸润和转移。肿瘤微血管持续性生成和免疫监视功能低下使残留癌细胞成为复发转移的根源，符合中医“伏邪”、“余毒”致病学说。肿瘤经手术、放化疗后，邪气虽渐消，但仍有癌毒蛰伏体内，成为“余毒”、“伏邪”。癌毒之邪其性走串，易乘虚鸱张而余薪复燃，四行旁窜。正如《瘟疫论》中所述：“若无故复发者，以伏邪未尽。”蛰伏之残余毒邪滞留体内，与人体正气相争，再因多种因素如外感六淫、七情内伤、过劳（包括劳神、体劳、房劳过度）以及治疗时攻伐太过等，可进一步加重正气亏虚而致残余癌毒乘虚而进，入络伤血，煎熬津液，致使痰、毒、瘀互结，侵蚀脉道，导致癌症的复发与转移。由此可见，癌毒蛰伏之余毒未消，伏邪未尽乃为癌症复发与转移的前提。
2 “络病”理论与肿瘤血管生成
肿瘤血管生成是肿瘤转移的主要机制之一，属于祖国医学“络病”范畴。中医“络”的概念在形态和功能上与现代医学的微血管与微循环概念相似。祖国医学认为，络脉是经络系统的分支，犹如网络，纵横交错，遍及全身，内络五脏，外连肢节，具有贯通表里上下、环流气血津液及渗灌脏腑组织等生理功能。正如《灵枢·经脉》所言：“经脉十二者，伏行分肉之间，深而不见，……诸脉之浮而常见者，皆络脉也。”正常情况下，络脉系统作为沟通机体内外、维持阴阳平衡和保障脏腑气血灌注的功能性网络，也是协调机体内外环境统一，维持机体内稳态的重要结构，对于维持人体正常生命活动具有十分重要的意义。但在各种病理状态下，如肿瘤患者血管生长因子的调控机制失常，肿瘤血管生成过程中促血管生成因子分泌增加，抑制因子分泌减少，血管生成的正负调节因子失衡，这一功能性网络系统的结构、分布和功能会发生明显变化，表现为络体迂曲、扩张，络脉分布异常，造成局部经络气血津液疏布灌注失常，发为其络属的脏腑、组织、器官结构和功能异常等一系列以络脉阻滞为特征的疾病。这与肿瘤患者病灶局部病态微循环的建立极为相似。因此，肿瘤的微血管生成过程，即中医“久病入络”而形成络脉病变的过程。其病机始动因素为正气本虚，癌毒内蕴，日久则正不胜邪，引起脏腑、阴阳、气血功能失调，机体内稳态结构破坏。络脉的损伤既是其病机演变过程的主要病理产物，又是其病变渐次深入、变生诸病导致病情进一步恶化的途径和必要条件。由于癌瘤局部络脉结构、分布、功能异常，使得癌邪易于侵入脉络，癌邪入络客脉，影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅，渗灌失常，导致癌毒、瘀血滞络，引起络中不同程度的气滞、血瘀或津凝等病理变化，日久延虚，虚气留滞、血瘀津凝等互相影响，互结互病，积久蕴毒，毒损脉络，瘀毒横逆旁窜，败坏脏腑，损伤形体。此演变过程充分体现了虚滞、痰瘀、毒损脉络这一基本病理变化，为病邪渐次深入、正虚邪实、病势胶着的一种病理状态，并由此导致癌变经久难愈，渐成痼疾。
3 中医药抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤转移的可行性
肿瘤转移及血管形成过程是由多基因突变及促血管生成因子和抗血管生成因子正负调节失衡所引起的多因素复杂的病理改变。针对这种多因素、多环节即多靶点的特点，手术、放疗、化疗等以直接对抗杀灭或补充杀灭的治疗方式虽对某一病理环节发挥控制作用，改善相关症状，但由于这种单靶点直接对抗疗法未能从根本上改变各因素、各环节相互因果的病理过程，所以难以真正控制肿瘤的复发和转移。中药及中药复方具有“天然组合化学库”之称［2］，作用机制可能是“多靶作用”，即复方中多种成分以低于它们某一单体治疗剂量进入人体后，有选择地反复作用于某种疾病的多个直接靶点（治标）和间接靶点（治本），从而达到治疗疾病的目的。因此中医药与手术、放疗、化疗等局部杀灭方法最大的不同是强调整体调节，充分调动机体的防御及免疫监视机制，发挥多层次、多环节、多靶点的综合调节作用，从整体调节机体脏腑、经络、阴阳、气血功能，做到“正气内守”，通过自身调节，“泻其有余，补其不足”，达到“阴阳平复”。中药的这种调节作用有可能抑制肿瘤及肿瘤术后亢进的促血管生成因子，恢复其与抑制因子之间的平衡，抑制肿瘤血管生成，从而有助于减少肿瘤组织局部血供，通过缺血、缺氧等饥饿方式限制肿瘤的增殖并阻断其入血扩散的途径，消除术后残留癌细胞生存及转移的环境，消灭残存的癌细胞，防止肿瘤的复发和转移。此外，中药的不良反应相对小，无骨髓毒性，在用药上可保持一定的连续性，在抑制肿瘤血管生成，防止和控制肿瘤转移方面有较大优势。
4 中药抗肿瘤血管生成研究进展
中药抗血管生成的研究已成为当前中药研究的热点，通过抗血管生成治疗肿瘤的研究尤为突出。近年来，大量的临床及实验研究发现，许多中药及复方具有抗肿瘤转移和抗血管生成的作用。
4.1 单味中药及中药单体研究 范跃祖等［3］通过建立荷瘤裸鼠胆囊癌模型和胆囊癌GBCSD细胞模型，分别进行血管生成随机干预实验，观测荷瘤大小、凋亡率、瘤周血管形态和微血管密度、VEGF、血管生成素2（angiopoietin2, Ang2）和血管抑制因子凝血酶敏感蛋白（thrombinsensitive protein, TSP）以及金属蛋白酶2组织抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase 2, TIMP2）等指标的表达情况，籍而探讨去甲斑蝥素（norcantharidin, NCTD）对胆囊癌肿瘤血管生成的抑制作用及其机制。结果显示NCTD可有效抑制和破坏胆囊癌肿瘤血管生成，进而抑制胆囊癌细胞的增殖与生长。其机制可能与NCTD诱导血管内皮细胞凋亡，直接破坏血管内皮细胞，改变血管内皮细胞增殖细胞核抗原/凋亡比，下调血管生成因子VEGF、Ang2和上调血管抑制因子TSP、TIMP2表达有关。张妮娜等［4］对常用抗肿瘤中药半枝莲抑制肿瘤血管生成的作用及其机制进行了研究，结果发现，半枝莲能有效抑制肿瘤血管生成，其机制可能与阻断内皮细胞迁移、下调VEGF蛋白表达有关。Wang等［5］也发现半枝莲提取物能明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜中的血管生成，但对其机制未作进一步的详细研究。白藜芦醇（resveratrol, Res），化学名为芪三酚（3，4，5trihydroxystibene），分子式Cl4Hl2O3，分子量228.25，属于非黄酮类多酚化合物，近年来对其抗血管生成的研究较多。何振辉等［6］观察了Res、半边旗二萜类化合物5F对活体血管生成的影响，结果Res和5F均可抑制活体血管生成，对肿瘤和其他病理情况下的抗血管生成治疗可能具有重要应用价值。新近的研究还表明Res和5F可抑制人脐静脉内皮细胞增殖，对内皮细胞的迁移也有影响。Res和5F均能下调VEGF受体2的表达，后者在血管生成中起重要作用［7］，这可能是此两种药物抑制肿瘤转移血管生成的原因。颜大海等［8］用鸡胚法对43个抗癌方剂中出现频率最高的13味中药进行抗血管生成初筛，结果发现莪术、郁金有抗血管生成作用。有研究发现昆布多糖硫酸酯能够抑制内皮细胞管状结构形成和鸡胚绒毛尿囊膜的血管形成，并具有抗RIF1肿瘤细胞生长的活性，是碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）附着和bFGF依赖性细胞增殖的抑制剂［9］。王志玲等［10］报道大量流行病学研究表明饮茶能降低患胃肠肿瘤、食管癌和肺癌等肿瘤的危险性，并抑制血管生成。蟾蜍灵是蟾酥成分中的蟾毒配基之一，蟾蜍灵不但能诱导肿瘤细胞凋亡，对血管生成也具有抑制作用［11］。人参皂苷Rg3抗肿瘤转移及抗血管生成的研究表明，人参皂苷Rg3对体内外多种肿瘤细胞的浸润和转移具有较强的抑制作用，对高转移性小鼠黑素瘤细胞B16 FE17肺转移及BALB/c小鼠结肠癌细胞26N3.1肺转移具有抑制作用，其抗肿瘤转移作用与抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗新生血管形成活性有关［12，13］。另有研究表明，Rg3对Lewis肺癌的生长有明显抑制作用，抑瘤率随用药剂量的增加而加强，并对肿瘤诱导的新生血管形成同样有明显的抑制作用，作用机制是通过抑制bFGF产生而发挥抗新生血管作用［14］。潘子民等［15］研究证明人参皂苷Rg3体内具有抗卵巢癌血管生成作用，其作用机制是通过下调肿瘤VEGF mRNA及蛋白的表达量，阻滞肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长和转移。康莱特注射液（Kanglaite Injection, KLT）系从中药薏苡仁中提取的抗癌活性物质，研究发现KLT能明显抑制新生血管生成，加快肿瘤血管进入衰退期，抑制作用明显优于维生素E［16］；姜晓玲等［17］研究亦表明抑制血管生成是其抗肿瘤的途径之一。高勇等［18］用从雷公藤中提取的单体成分红素研究其抗血管生成活性，结果发现0.1 μg/ml的红素能完全抑制由肿瘤细胞培养液刺激的人脐静脉内皮细胞小管形成能力，0.01 μg/ml的红素可显著抑制内皮细胞生长。陈世壮等［19］用血管内皮细胞株进行了类似实验，同样得到了红素具有抗血管生成作用的结论。莪术提取物榄香烯乳注射液对多种肿瘤有抑制作用，同时也具有免疫调节、逆转耐药及抗肿瘤血管生成等多种作用。
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