GCSF的免疫调节作用及其在异基因造血干细胞移植中的应用(2)-找论文网

GCSF的免疫调节作用与alloHSCT

GCSF优化干细胞移植物来源

目前GCSF动员的外周血移植物已广泛用于AlloHSCT，尤其是高危白血病患者的治疗，并在GVL方面显示了优越性，但慢性GVHD仍是影响alloPBSCT患者预后和生存质量的重要问题。临床随机对照研究表明，GCSF动员的骨髓移植除了具有与alloPBSCT相同的植入速度外，其GVHD的发生率也显著低于alloPBSCT，这表明GCSF预激的骨髓有可能成为一种新的移植物来源［20］；GCSF预激的骨髓和动员的外周血在单倍体混合移植方面的成功则预示着移植供者来源的多元化，有可能结束alloHSCT供者来源缺乏的时代［21］。

GCSF动员的移植物减轻aGVHD的机制

AlloHSCT预处理后所致的组织损伤和局部炎症导致IL6、IL1以及TNFα等因子释放和宿主APC活化，活化的宿主APC与供者初始CD4+和CD8+ T细胞相互作用，驱使T细胞向Ⅰ型细胞极化，并产生大量IFNγ，后者预激供者和宿主来源的单核巨噬细胞，同时细菌脂多糖和肠道来源的免疫刺激因子也促使单核细胞活化，结果后者分泌大量前炎症因子IL1、TNFα，并介导组织损伤和GVHD的炎症效应途径。同时，供者的CD8+ T扩增，获得细胞溶解功能，通过穿孔蛋白、颗粒酶以及肿瘤坏死因子相关促凋亡配体（TRAIL）等细胞溶解机制产生细胞溶解效应；最终形成aGVHD特征性的“细胞因子风暴”，以MHC依赖或非依赖方式损伤靶组织［1,2］。GCSF动员的移植物通过3种主要的免疫调节效应减轻GVHD［3-8,10-18］：① 供者T细胞上的GATA3表达促使初始T细胞向Th2方向极化，限制Th1依赖的单核细胞活化；② GCSF通过IL10诱导Tr1调节性细胞；③ GCSF扩增供者体内的未成熟髓系祖细胞和浆细胞样DC等调节性APC，并在移植后促使分泌IL10的调节性T细胞产生，GCSF诱生的调节性T细胞通过分泌IL10和TGFβ进一步抑制aGVHD的炎症效应阶段，减轻靶组织的损伤。

GCSF动员的移植物增强GVL效应

GCSF动员及其类似物可扩增供者iNKT细胞，移植物回输后宿主残存的APC能够直接通过CD1d呈递糖脂类抗原或间接通过1L12、IL18等细胞因子活化iNKT细胞，活化的iNKT细胞分泌大量的IFNγ等细胞因子，进一步活化宿主APC，活化的宿主APC则激活NK细胞、CD4+、CD8+T细胞等效应细胞［22,23］。另外，NK细胞也可通过下列途径活化：① NK细胞的活化受体NKG2D、CD70等与宿主APC上的NKQ2D2和CD27相互作用；② 包括IFNα/β、IL12、IL15、IL18等在内的因子也参与NK活化。活化的NK细胞、CD4+、CD8+T细胞介导GVL效应的机制如下：①在杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）不合的情况下，NK细胞通过与活化受体相互作用发挥GVL效应；或通过识别无MHC1类抗原表达的白血病细胞发挥杀伤作用；②活化的供者CD4+T和CD8+T细胞分别以MHCⅡ和MHCⅠ限制方式作用于表达相关抗原的白血病靶细胞介导GVL效应［7,23,24］。

GCSF动员的外周血移植物用于恶性血液病复发的防治

供者淋巴细胞输注（DLI）是恶性血液病复发后的有效治疗手段，然而DLI后的全血细胞减少和GVHD的高发生率是限制了其临床应用［24］。近年来，GCSF动员的外周血采集物（GPBSC）输注在复发恶性血液病患者中的应用显示了独特的优势，具有GVHD发生率低以及少或无全血细胞减少发生等优点。国内刘代红等［25］应用GPBSC预防性输注防止高危白血病患者复发取得很好疗效，接受治疗的12例患者共进行GPBSC输注16次，输注后4例患者发生了Ⅰ-Ⅱ度急性GVHD，1例Ⅲ度GVHD，7例发生慢性GVHD；无1例患者出现全血细胞减少，中位时间为443天（295-608天）后，10例患者处于无复发活存状态，未出现GVHD相关的死亡。

细胞因子免疫调节作用的研究前景

GCSF作为一种新的T细胞免疫耐受调节剂已得到国内外许多学者的认可，目前包括GCSF类似物、ProGP1（GCSF和Flt3L的嵌合蛋白）、IL11以及AMD3100（CXCR4拮抗剂）等在内的多种干细胞动员因子对供者的免疫调节作用也开始受到关注，GCSF联合SCF增强GVL效应以及GCSF联合IL11显著降低GVHD等假设也在动物实验中得以证实，大量临床和实验结果为细胞因子的免疫调节作用研究展示了诱人的前景［4,12,26,27］。然而，许多问题尚待今后的研究去解决：①在既能用于干细胞动员，又有免疫调节作用的细胞因子中，那种因子的免疫调节作用最优？②GCSF诱导T细胞免疫耐受的确切机制目前还不清楚？③GCSF等细胞因子能达到最佳免疫调节作用的最适剂量是多少？最佳应用时间是多久？④那些细胞因子组合对供者移植物的免疫调节作用优于GCSF？⑤如何使这些细胞因子在尽量降低GVHD的同时最大限度的发挥GVL效应？等等。总之，随着细胞因子免疫调节作用研究的深入和上述问题的逐步解决，我们必将进一步提高干细胞移植的水平，从而造福更多的移植患者。

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