【关键词】 乳腺癌 基质细胞衍生因子1（SDF1） CXCR4
乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤之一。在世界范围内乳腺癌的发病率呈上升趋势，据文献报道，欧美国家每10个妇女约有1人发生乳腺癌。乳腺癌患者的预后与肿瘤的复发、转移密切相关，远处转移己成为制约患者长期生存和改善预后的主要障碍[1]。近年来研究发现基质细胞衍生因子1(stromal cellderived factor1，SDF1)及其受体CXCR4构成的信号通路与乳腺癌细胞的定向播散和器官特异性转移密切相关。本文就SDF1及其受体CXCR4的结构、功能以及与乳腺癌的关系作一论述。
1 SDF1及CXCR4的结构
1.1 SDF1 1994年Nagasawa等[2]首先在P6系小鼠骨髓基质细胞分泌的细胞因子中发现一种因子具有信号序列的功能，最初将其称为前B细胞增长刺激因子（preB cell stimulatory factor，PBSF），随后发现它属编码为89个氨基酸的多肽，根据其氨基酸序列将其归类于趋化因子CXC亚家族，命名为CXCL12。由于该因子来源于基质细胞，所以又称基质细胞衍生因子1（SDF1）。Crump等[3]利用核磁共振谱分析，提出SDF1的结构模型是以单体形式存在，分为SDF1α和SDF1β两个亚型，与其他CC或CXC类趋化因子在结构上只是在C端和N端的氨基酸残基有所不同。上述89个氨基酸多肽为SDF1α，而SDF1β有93个氨基酸残基，即在羧基端比SDF1α多4个氨基酸残基，它们是由同一基因编码的两种不同的拼接变异体，二者在表达及功能上无区别。SDF1在种属间具有高度的同源性，人与小鼠的SDF1的氨基酸序列有99%相同。但是研究表明，与其他趋化因子基因位于4号、17号染色体不同，SDF1基因位于10号染色体长臂。
1.2 CXCR4 CXCR4是目前已知SDF1唯一的受体，最初是用IL8R基因探针从人血单核细胞基因库中分离提纯出的一个新的cDNA，编码为352个氨基酸。它是一个具有7个跨膜G蛋白偶联的受体，被称为白细胞表达的7次跨膜受体(Leukocyteexpressed seventransmembrance domain receptor LESTR)，与IL8R有32％同源性。后来在HIV1感染的CD4+T细胞中分离出一种有HIV1辅助受体的cDNA质粒，其序列分析与LESTR相同，因为它是HIV1的融合共同因子，又称之为融合素(Fusin)。此外，因其配体SDF1为CXC家族成员，故按CXC受体编号命名为CXCR4。
2 SDF1/CXCR4的生理功能
2.1 维持胚胎发育 通过基因转染的方法将小鼠SDF1基因的2个等位基因敲除，SDF1/小鼠有半数胎死腹中，即使出生也均在一小时内死亡，表现为造血障碍、血管形成异常、心脏室间隔缺损、小脑神经元分布异常等缺陷。另外，CXCR4/小鼠表现出与SDF1/小鼠类似的结果。以上实验表明SDF1/CXCR4在胚胎发育过程中具有非常重要的作用。
2.2 介导免疫及炎症反应 SDF1是T 细胞、前B淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞的潜在趋化因子，也是早期阶段B细胞、T细胞的分化、成熟和生长因子。它能诱导T细胞移动并粘附于内皮细胞，继而介导其通过内皮细胞而发挥免疫作用[4]。SDF1是CD4+T细胞活化的共刺激因子，研究发现，在类风湿性关节炎病变的滑膜中有CD4+T细胞的积聚现象，提示SDF1在免疫和局部炎症过程中是一个重要的调节因子。
2.3 调控造血 SDF1在造血干/祖细胞的迁移和归巢中发挥重要的趋化作用。它是第一个被报道的人类CD34+造血祖细胞的趋化因子，不仅介导早期的CD34+及CD38等造血祖细胞迁移，而且能诱导CD34+的淋巴细胞系/髓系祖细胞通过内皮细胞迁移和植入。此外，SDF1还表现为可以单独或协同SCF、TPO等细胞因子加强和维持造血干细胞的生存。
2.4 诱导血管生成 SDF1/CXCR4生物学轴在内皮细胞形成血管的过程中起重要的作用。Kanda等[5]研究发现，SDF1能够诱导内皮细胞的聚集并促进细胞间胞壁的消失形成腔道。SDF1在磷酸肌醇－3(PI3)激酶和Gi蛋白参与下诱导内皮细胞血管形成。而Hitchon等[6] 则发现SDF1/CXCR4生物学轴通过促进血管内皮生长因子(VEGF)的分泌诱导内皮细胞增殖和血管新生。
2.5 HIV感染 HIV1感染首先以CCR5为辅助受体感染单核细胞，之后则以CXCR4作为共受体和融合素感染CD4+T细胞，表现出获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。另有研究显示，SDF1可以通过竞争性抑制HIV1的gb120与CXCR4的结合以及下调CD4+T细胞表达CXCR4发挥抗HIV1感染的作用。
2.6 肿瘤转移 Kang等[1]发现乳腺癌细胞在具备SDF1/CXCR4信号通路时，肿瘤细胞的生长、浸润性能明显增强。Muller等[7]研究亦表明，通过SDF1/CXCR4之间的相互作用可以介导乳腺癌细胞肌动蛋白多聚化和伪足形成，促进肿瘤细胞的移位和浸润。而在横纹肌肉瘤细胞系中也可以观察到SDF1/CXCR4信号通路在瘤细胞的定位、粘附及通过内皮细胞基底膜和提高金属蛋白酶水平等过程中发挥作用[8]。在小鼠的体内试验中，通过应用T140阻断SDF1/CXCR4相互作用，可以明显抑制乳腺癌的淋巴结和肺转移[9]。以上结果提示SDF1/CXCR4信号通路在肿瘤的转移过程中起重要作用。
3 SDF1/CXCR4与乳腺癌的关系
3.1 SDF1/CXCR4在乳腺肿瘤中的表达
SDF1/CXCR4与乳腺癌的关系十分密切，通过多种机制影响乳腺癌细胞的生物学特性，增加其浸润和转移能力。2001年，Muller等[7]报道不仅人乳腺癌细胞系高表达趋化因子受体CXCR4，而且乳腺癌原发灶及转移灶也高表达CXCR4，但在乳腺癌最常见的转移部位如淋巴结、肺、肝脏和骨髓中则高水平地表达其配体SDF1。最近研究发现，乳腺癌细胞系除均表达CXCR4外，某些细胞系如MDAMB435S、MDAMB436、MCF7等亦表达SDF1[10]。Kang等[11]报道正常乳腺组织内亦可见SDF1的表达，与乳腺癌组织相比，二者的SDF1表达水平无显著差异。但在乳腺癌组织中，有淋巴结转移者的SDF1的表达水平明显高于无淋巴结转移者。Bernd 等[12] 通过对乳腺导管原位癌以及非典型导管上皮增生进行研究，发现CXCR4在此二类组织中均呈现出高水平表达。以上提示SDF1和CXCR4的高水平表达对促进肿瘤细胞的浸润和转移起着重要作用。
3.2 SDF1/CXCR4对乳腺癌生物学特性的影响
在乳腺癌细胞的生长和转移过程中，有多种信号通路参与。研究表明SDF1/CXCR4生物轴在其中起重要作用，是乳腺癌细胞扩散和器官特异性转移的重要因素。当SDF1与CXCR4特异性结合后，形成了一个空间时间信号，决定趋化何种细胞亚群移动以及移动到何处，从而显示出多种生物效应，包括刺激肿瘤生长转移、新生血管生成、抑制机体对肿瘤的免疫效应等，最终形成转移性乳腺肿瘤。另外，肿瘤来源的趋化性细胞因子可能有抑制抗肿瘤免疫效应并作为自分泌因子促使肿瘤生长的作用[13]。
据研究报道，来自正常肺脏、肝脏的蛋白提取物因富含SDF1对乳腺癌细胞有明显的趋化作用，而转录因子NFκB和血管内皮生长因子（VEGF）因可上调CXCR4水平而促进乳腺癌细胞的迁移[14]。Orimo等[15]报道来自浸润性乳腺癌组织的成纤维细胞可通过促进SDF1的分泌加快肿瘤的生长及血管生成。
目前，有关SDF1和CXCR4之间的相互作用在肿瘤细胞器官特异性转移中的作用虽已在多种肿瘤实验中得到证实，但其具体影响乳腺癌转移过程中的哪个或哪些级联反应还不十分清楚。研究表明，乳腺癌转移和炎症细胞的浸润有着某些相似的方面,如均涉及到细胞滚动、黏附和跨内皮迁移等。目前认为乳腺癌发生特异性器官转移可能涉及到以下步骤：①癌性乳腺内皮细胞克隆增殖，在其细胞表面表达CXCR4；②乳腺癌细胞脱离原发肿瘤，穿过肿瘤内淋巴管和血管壁进入体循环；③癌细胞在富含SDF1器官(淋巴结、骨髓)的血管壁被捕获；SDF1与CXCR4的结合导致癌细胞不再被吸引到其他部位，从而发生局部细胞增殖、血管增生，形成转移性肿瘤。这一过程也说明为什么乳腺癌细胞很少转移到SDF1低表达的器官如肾脏、心脏等[16]。
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