2.2 XPA 基因A23G SNP与ESCC、GCA的关系
2.2.1 XPA 基因A23G SNP与ESCC的关系
XPA基因A23G的等位基因频率在ESCC和健康对照之间,总体分布有显著性差异（χ2=6.39，P=0.01），见表1。XPA基因A23G的A/A、A/G、G/G基因型频率在健康对照组中分别为26.5%、52.6%和20.9%,在ESCC患者组中分别为37.6%、42.5%和19.9%,在ESCC和健康对照之间,其总体分布有显著性差异（χ2=13.27,P=0.00）。与A/A基因型相比, 携带G等位基因 (A/G+G/G基因型)，见表2。可显著降低ESCC的发病风险（经性别年龄校正后的OR=0.60,95%CI=0.45～0.80）。分层分析显示，在非吸烟组中，ESCC患者组与健康对照之间,基因型频率分布无显著性差异（P＞0.05）。但与A/A基因型相比,含G等位基因的基因型可降低非吸烟组ESCC的发病风险（经性别和年龄校正后的OR=0.64，95%CI=0.44～0.93）。在吸烟组中，ESCC患者组与健康对照之间,基因型频率分布有显著性差异（χ2=8.52,P=0.01），与A/A相比，含有G等位基因 (A/G+G/G基因型)可明显降低吸烟组ESCC的发病风险（经性别和年龄校正后的OR=0.54，95%CI=0.35～0.84）。在无UGIC家族史的ESCC患者与健康对照之间基因型频率总体分布有显著性差异（χ2=11.39,P=0.00）,此保护作用也很明显（经性别和年龄校正后的OR=0.54，95%CI=0.37～0.78）。而有UGIC家族史的ESCC患者组和健康对照之间，基因型频率分布无显著性差异（P＞0.05）。表2 XPA A23G基因型频率与ESCC、GCA发病风险的关系
2.2.2 XPA 基因A23G SNP与GCA的关系
XPA基因A23G的等位基因频率在GCA和健康对照之间,总体分布无显著性差异（P＞0.05）。在GCA患者组中XPA基因A23G的A/A、A/G、G/G基因型频率分别为34.0%、47.4%和18.6%,在GCA和健康对照之间,其总体分布无显著性差异 （P＞0.05）。然而，与A/A基因型相比, 含有G等位基因的 (A/G+G/G基因型)可降低ESCC的发病风险（经性别和年龄校正后的OR=0.70，95%CI=0.51～0.86）。分层分析显示, 在非吸烟组中,GCA患者组中XPA基因A23G的A/A、A/G和G/G基因型频率分别为32.6%、50.0%和17.4%,健康对照组分别为25.0%、53.4%和21.6%,基因型分布在两组之间有显著性差异（χ2=7.55,P=0.02）。与A/A相比，携带有G等位基因 (A/G+G/G基因型)可明显降低非吸烟组中GCA的发病风险（经性别和年龄校正后的OR=0.55，95%CI=0.36～0.85）。在无UGIC家族史和有UGIC家族史的GCA患者组和健康对照之间，基因型频率总体分布无显著性差异（P＞0.05）。表3 XPA A23G SNP与ESCC、GCA发病风险的相关性分析
3 讨论
DNA的损伤和基因结构异常、以及由此所造成的癌基因和抑癌基因表达或功能上的改变可能是细胞恶性转化的前提。由于细胞内DNA修复系统的存在，所以并非所有的损伤都会导致突变。如果DNA修复系统出现问题，细胞恶性转化的机率也会增加[7]。核苷酸切除修复（NER）途径是各种DNA损伤，如紫外线损伤和各种化学致癌物的加合物形成的损伤的主要修复通路[5]。XPA作为一种DNA损伤识别蛋白，在NER路径中起着至关重要的作用，它与受损的DNA结合，引发修复过程。缺失XPA基因的NER途径受损最重。
研究报道，XPA基因位于9号染色体（9q23.3），它的cDNA长1 377bp,可能包含有6个外显子，所编码的蛋白XPA 由273个氨基酸构成，相对分子量31 000kDa。XPA蛋白为一疏水性蛋白，存在于细胞核中。XPA 包括三个功能区，N端主要与复制蛋白A结合（Replication protein a，RPA），C端主要与转录因子IIH (Transcription fator IIH,TFIIH)结合并将其带到损伤位点;中心区198至219位氨基酸包含锌指结构，是与损伤DNA结合的功能区。Li等证实XPA蛋白可以与ERCC1以一种特定方式结合，他们认为XPA具有为切除修复复合体的ERCC1和其他因子到达DNA受损部位指示方向的功能。
XPA的多态性可能影响mRNA三级结构的稳定性或者影响转录因子与mRNA结合。在XPA基因的5’端非编码区，ATG起始密码子上游4个核苷酸处，存在A→G的多态[8,9]，XPA基因的5’非编码区可能是通过转录和后转录机制调节基因表达[10]，研究显示A到G的改变可以降低肺癌的发病风险。Park等[5]在对韩国一个小样本研究后得出，G/G基因型或G等位基因与肺癌有负性关联，特别在年轻、男性、吸烟人群中这种倾向更明显。在对高加索人、墨西哥人和美籍非洲人研究中，Wu等[6]得出含有G等位基因的基因型比A/A纯合型更能降低肺癌的发病风险，目前暴露于烟草致癌物的人群中这种倾向更明显。携带XPA 23G等位基因的个体，DNA修复能力高于携带A/A基因型者。我们在对食管鳞状细胞癌和贲门腺癌的研究中，也得出了类似的结论，携带有G等位基因(A/G+G/G基因型)可显著降低ESCC和GCA的发病风险。并且可显著降低非吸烟人群患GCA的发病风险。由于本研究是基于人群的病例对照研究，对照组和病例组的基因型分布均未偏离Hardy weinberg平衡，试验结果的重复性较好，因此可基本排除系统误差导致的基因型分布偏性。
但此类研究多为回顾性研究，且研究人群存在地域，人种和样本量的差异，因此有待于扩大样本量并在同种族，同地域人群中进行长期随访研究，并进一步观察XPA基因多态性与环境因素及其他遗传因素的相互作用，对揭示XPA基因多态性与肿瘤的确切关系有重要意义。
【参考文献】
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癌基因Bmi1与干细胞及肿瘤发生
非小细胞肺癌中hMLH1启动子的甲基化