食管鳞癌组织HIF1α表达与放疗疗效的关系(1)-找论文网

作者：张洪珍，段昕波，段哲萍，刘斌，祝淑钗

【摘要】 目的探讨食管鳞癌缺氧诱导因子1α(HIF1α)的表达与放疗疗效的关系。方法采用免疫组织化学SP法检测食管镜活检50例有完整随访资料的接受外照射治疗的食管鳞癌中HIF1α蛋白的表达。结果 50例食管鳞癌放疗近期有效率为86%。HIF1α主要表达于食管鳞癌细胞的细胞核，其阳性表达率为68%；HIF1α表达阳性和阴性组食管癌患者的放疗后近期完全缓解率、中位生存时间及95%的可信区间分别为18.75%、10(7.86，12.14)个月和81.25 %、25(15.57，34.43)个月，HIF1α阳性表达组的放疗后缓解率、生存期明显小于阴性组(P<0.05)。HIF1α的表达与病理类型无明显关系(P>0.05)。与临床分期有关， I～II、III～IV期HIF1α阳性表达率分别为11.11%、78.05%，两者差异具有显著性(P<0.05)。多因素COX模型逐步回归分析结果显示“临床分期”、“病变长度”和“HIF1α”3种因素对患者生存期的影响最大。结论 HIF1α蛋白阳性表达是食管癌患者预后不良的标志，其高表达与食管癌的放射抗拒性有密切关系。

【关键词】 食管肿瘤；缺氧诱导因子1；免疫组织化学；放射治疗；预后

Expression of HIF1α and Its Prognostic Significance in Esophageal Squamous Cell Carcinoma

Key words：Esophageal squamous cell cancer(ESCC); Hypoxia Inducible Factor 1α（HIF1α); Radiotherapy; Prognosis

食管癌系我国高发恶性肿瘤，放射治疗是主要治疗方法之一。然而，放射治疗后5年生存率仅为6%～10%，局部无肿瘤残存占28.1%，肿瘤残存占71.9%［1］。肿瘤复发、转移、对放疗抗拒的基础是肿瘤微环境缺氧。缺氧诱导因子1(HIF1)是直接对低氧作出反应的关键蛋白质。HIF1α是HIF1的一个亚基，决定HIF1的活性。已发现在多种恶性肿瘤中均存在HIF1蛋白的过表达，且与预后不良密切相关［2，3］。本研究采用免疫组织化学方法检测50例1997年10月～2004年10月有完整随访资料的接受单纯放射治疗的食管癌存档蜡块。旨在探讨食管鳞癌组织中HIF1α表达及其与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 入组条件放射治疗前经食管镜活检病理证实为食管鳞状细胞癌；卡氏评分≥70分；未接受过手术、放射和化学治疗；无恶性肿瘤病史、无严重内科疾病。

1.2 临床资料 50例中，男37例，女13例；年龄范围43～85岁，平均年龄62.84，中位年龄65岁。颈段、胸上、中、下段食管癌，分别为10、11、23、6例。组织病理学高分化/Ⅰ级、中分化/Ⅱ级、低分化/Ⅲ级分别为20、21、9例。全部病例均做了放射治疗前的食管镜、钡餐造影及胸部CT扫描和腹部超声波检查。按祝淑钗等［4］提出的非手术治疗食管癌临床分期标准，50例中I、II、III、IV期分别为0、9、33、8例。随访日截止到2005年11月30日。

1.3 治疗方案根据食管钡餐造影和CT扫描结果在模拟定位机下定位，选用60Co γ线照射，多采用一前两后斜野等中心、源皮距照射。照射野宽度在前后垂直野多为7.0cm，两后斜野多为6.0cm；照射野长度为病变上下两端各外放3.0～4.0cm，有纵隔淋巴结转移者常为不规则照射野。均采用常规分割照射，2.0Gy/次，5次/周，总剂量为60～65Gy。其中6例放疗后接受3～4个周期化疗。

1.4 HIF1α蛋白的免疫组化染色采用SP免疫组化染色，按说明书步骤操作。所用HIF1α蛋白的单克隆抗体为美国Nomarker公司产品，SP免疫组化试剂盒购于晶美公司。HIF1α一抗的工作浓度为1∶50。阴性对照用PBS代替一抗，用已知的HIF1α阳性的乳腺癌组织切片为阳性对照。

1.5 结果判定 ①放疗疗效评价：食管癌放疗结束时及结束后3个月内疗效评价参照X线片评价标准［5］。完全缓解（CR）；部分缓解（PR）；无效（NR）；有效（CR+ PR）。② HIF1α蛋白的结果判断：HIF1α表达的阳性判断标准按Zhong等［2］的报道。（-）：没有染色或<1%的细胞核染色；(+)：1%～10%的细胞核染色，或/和较弱的胞浆染色；(++)：10%～50%的细胞核染色，或/和明显的胞质染色；(+++)：>50%的细胞核染色,或/和较强的胞浆染色。（-）为阴性；(+)～(+++)为阳性。

1.6 统计学处理应用SPSS13.0统计软件，对数据进行统计学分析。实验结果记数资料采用χ2检验和KaplanMeier生存分析，COX模型多因素分析，以P<0.05为差异有显著性。

2 结果

50例食管鳞癌放疗近期有效率为86%，1、2、3年生存率分别为54%、21%、7%。平均生存期15.89个月，中位生存期13.0个月。生存期与病变长度(P=0.0022)、临床分期 (P=0.0000) 和HIF1α蛋白的过表达有关（P=0.0011）；与性别、年龄、发病部位、病理分型、是否化疗没有关系。

2.1 食管鳞癌组织中HIF1α蛋白表达食管鳞癌组织中HIF1α蛋白细胞核阳性表达率为68%(34/50)，没有出现其他形式的HIF1α蛋白阳性表达。HIF1α细胞核阳性表达与食管癌TNM分期呈正相关(P<0.05)。临床分期中I～II期、III～IV期HIF1α阳性表达率分别为11.11%、78.05%，两者差异具有显著性(P<0.05)。与患者的性别、年龄、病理分化程度无相关性(P>0.05)。

2.2 食管鳞癌组织中HIF1α蛋白表达与食管癌放疗近期疗效和生存期的关系 50例食管鳞癌放疗近期有效率为86%；HIF1α表达阳性和阴性组食管癌患者放疗后近期完全缓解率、中位生存时间及95%的可信区间分别为18.75%、10(7.86，12.14)个月和81.25%、25(15.57，34.43)个月。HIF1α表达阳性患者放疗后缓解率、生存期明显小于阴性表达者(P<0.05)，见图1、表1。

2.3 多因素COX模型逐步回归分析结果结果显示，“临床分期”、“病变长度”和“HIF1α表达”3种因素对患者生存期的影响最大，而与病理分级无关。

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