【关键词】 化疗;热疗;非小细胞肺癌
晚期非小细胞肺癌（NSCLC）自然中位生存期不足8个月，其治疗以化疗为主，新药和铂类联合形成的第3代化疗方案，其生存受益仍然有限[1]，总体疗效不尽人意。因此寻找有效的治疗方式，成为目前治疗的重点。
追溯至1866年，Busch [2]首先报道了1例经组织学证实的面部晚期肉瘤病人感染丹毒高热后肿瘤消失的病例后，热疗逐渐引起人们的注意。随着热疗技术的不断创新和成熟，热疗在浅表肿瘤、骨肉瘤、消化系统肿瘤、泌尿系统肿瘤等的治疗中均取得了令人瞩目的疗效[36]。但热疗在非小细胞肺癌的临床应用，在国内外研究甚少。那么，是否可以采用热、化疗联合来提高晚期非小细胞肺癌的疗效呢？本文就此进行了综述。
1 热疗的主要作用机制
正常组织和肿瘤组织对高热的敏感性存在差异，正常组织细胞对温度的安全界值是45℃，局部可以长时间耐受42℃～43℃高热，而肿瘤细胞在42℃以上很快被灭活，其机制如下：
1．1 高热的直接杀瘤作用
（1） 高热可抑制肿瘤细胞DNA、RNA 和蛋白质的合成，导致癌细胞死亡。（2） 高热可引起细胞膜通透性改变，酶及细胞膜的功能障碍(能量转换、物质转运、信息传递等)。超微结构证实，癌细胞线粒体膜、溶酶体膜[7]和内质网膜在热疗后均发生破坏，且由于溶酶体酸性水解酶的大量释放，导致胞膜破裂，胞浆外溢，癌细胞死亡。（3）高热使细胞骨架散乱，细胞功能受损，导致细胞死亡。
1．2 加热对肿瘤细胞凋亡的诱导作用
热疗能促进bax蛋白表达，bcl2／bax减少，诱导细胞凋亡；热疗可以抑制肿瘤细胞的DNA多聚酶、连接酶活性，导致DNA、RNA合成障碍，并以p53依赖和非依赖方式引起细胞凋亡。Rong及Mack[8]报道Dunn骨肉瘤细胞在43．5℃持续1h加温后即可产生凋亡细胞。6h后凋亡细胞的百分数最多。加温亦可诱导肿瘤坏死因子α(TNFα)表达增加，促进凋亡。
1．3 热疗对机体免疫功能影响
早在1965年，Strauss就发现了肿瘤热疗的异位效应，即用热疗治疗肿瘤原发灶时，可使转移灶消退；反之治疗转移灶可使原发灶消退。由此发现了热疗与肿瘤免疫之间可能存在密切关系。谷永成[9]等研究微波固化保肢术对骨肉瘤患者免疫功能的影响发现：术后30天截肢组及保肢组CD3+、CD4+ T细胞数量及CD4+/CD8+比值均升高，保肢组上升幅度明显高于截肢组。患者Th1／Th2漂移逆转，免疫功能较术前改善。
热疗则能增强机体免疫系统功能，提高机体抗肿瘤能力，其机制如下：与肿瘤免疫有关的抗原主要存在于细胞表面，热疗可改变肿瘤细胞膜脂质双分子层的流动性，激活抗肿瘤的细胞免疫反应；热疗可破坏、解除肿瘤细胞分泌的封闭因子、巨噬细胞移动抑制因子等对免疫系统的抑制，使机体恢复对肿瘤的免疫应答反应[10]。近年来免疫研究进展主要包括：(1) 可溶性细胞间粘附分子1(sICAM1)[11]：ICAM1即CD54,是一种存在于多种细胞膜表面的单链糖蛋白，它作为一种免疫抑制因子与NSCLC的发生、发展、转移密切相关。有效治疗后NSCLC患者体液中sICAM1的浓度可显著下降。热化疗通过减轻肿瘤负荷，使肿瘤细胞来源的sICAM1减少；热化疗能提高相关细胞因子水平，进而诱导肿瘤细胞的膜ICAM1的表达，同时增强免疫细胞活性，主要通过ICAM1／LFA1途径杀灭肿瘤细胞。(2) 热休克蛋白(HSPs)： HSPs对抗原提呈细胞(APC)的成熟具有细胞因子样刺激作用，这种作用包括提高单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞(DC)对肿瘤坏死因子(TNF)α、IL18、IL6和IL12的分泌，促进DC表面黏附分子B7和主要组织相容性复合体(MHC)Ⅱ的表达，刺激DC的成熟和向淋巴结迁移的能力等，在机体免疫调节中起重要作用[12］。HSP70多肽复合物激发体内细胞毒性T淋巴细胞免疫反应，是HSP70参与肿瘤免疫的重要机制[13］。热疗后HSPs合成增加，对细胞杀伤具有决定性作用。③发热样全身热疗(FRWBH)：即指将人体中心温度升高至39．5℃～40℃ 持续6h以上的全身加温方式。FRWBH发挥抗肿瘤作用主要与以下几方面有关：全身热疗扩张肿瘤组织的血管，加速血液循环，增加肿瘤组织内部化疗药物的浓度；对放疗具有增强和互补作用；直接诱导肿瘤细胞凋亡；抑制肿瘤细胞血管内皮细胞生长因子(VEGF)基因的表达和VEGF的产量，从而抑制肿瘤血管的生成[14]；通过抑制瘤细胞分泌的基质金属蛋白酶(MMP)，抑制肿瘤的侵袭和转移[15]。
1．4 肿瘤的血管与血流
肿瘤血管扭曲杂乱，神经感受器不健全，毛细血管具有大量窦状隙，血管对温度感受性差。因此，热疗时虽然肿瘤和周围正常组织温度均有升高，但是正常组织充分散热，温度升高不显著；而肿瘤组织由于血流缓慢，散热困难，热量积聚，温度升高明显，可高于邻近正常组织5℃～10℃[16]。此温度使肿瘤处于杀伤温度时，正常组织不致受损。
2 热疗与化疗联合的作用机制
（1）加温使某些化疗药物细胞毒性增强，从而提高疗效。Engelhardt、Dahl及Hahn在各自的实验中发现，加热可以增强环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、顺铂、卡氮芥、博来霉素等抗肿瘤药物的细胞毒作用。而近年来运用于非小细胞肺癌治疗的吉西他滨、多西紫杉醇、草酸铂等三代新药也被证实在加热条件下能提高治疗效果[17]。（2)加温使肿瘤局部血流量增多，从而使瘤体内的药物摄取增加。而且加温与化疗同时进行要比加温后使用化疗，瘤体内药物浓度高。还可以改变肿瘤细胞膜内脂质及蛋白质的结构，细胞膜通透性增加，药物在瘤体内含量增加。（3)加温抑制了DNA多聚酶介导的DNA损伤修复作用，以及使某些蛋白质变性，故加温可能会逆转某些化疗药物的多药耐药[18]，恢复并增强药物的敏感性。（4）高温可以改变药物在体内的代谢，从而延长其作用时间。（5）肿瘤周边部位血供较多，化疗药物容易到达，对周边部位化疗具有优势；而肿瘤中心血供较差，多为乏氧细胞，不易散热，对高热敏感，因此，热疗与化疗联合可覆盖肿瘤病灶的全部。（6)热化疗能降低肿瘤VEGF合成与分泌，破坏与减少肿瘤血管再生[14]。
3 肺癌热疗方法[16]
3．1 全身热疗 方法有三种：（1）注射生物或化学制剂使体温升高。（2）采用物理手段经皮肤加热。（3）经体外循环血液加热。由于副作用太大，目前已淘汰。
3．2 体外区域透热 方法有三种：（1）电容式加温方法。（2）射频多电极阵列加热方法。（3）微波经体表辐射法。
3．3 组织间热疗 方法有三种:（1）经气管镜或术中将微波天线刺入肿瘤组织中加温。（2）术中将成排针状电极植于肿瘤之中，术后配合体表另一电极，连于射频治疗机上加温。（3）铁籽技术。
3．4 测温方法 目前常用的测温计有：（1）高阻导线热敏电阻；（2）热电耦；（3）光纤传感器。全身热疗时体温的监控非常重要，至少需要两个测温点，严格保证加热后的体温控制在41.3℃～41.8℃[19]这个既安全又有效的范围内，否则会发生危险。
3．5 时间选择 临床上的热疗与全身化疗的顺序复杂，热疗应当在肿瘤组织中药物浓度达到最高时进行，对快速静脉给药而言，应在给药完毕后立即进行热疗；对缓慢静脉给药而言，肿瘤中药物浓度高峰在注射时的中间或后1／3段时出现，此时热疗最好，且化疗剂量可以适当降低。热疗一般为每周1～2次，间隔不少于72h，因有热耐受现象的存在。升温速度以每分钟升高1℃为宜，达到42℃以上后，维持（60±10）min。8～10次为一个疗程。
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