NF-κB的生物学特性及其与肝脏病的关系(1)

【关键词】  NF-κB 细胞因子 肝脏病

　　NF-κB是一种广泛存在于体内细胞的核转录因子，调节细胞因子、趋化因子、生长因子、粘附分子、免疫受体基因的表达，影响机体内的细胞分化、免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、肿瘤生长等多种生物学功能。研究表明NF-κB信号通路的过度活化与人类疾病的发生关系密切，因此受到科学界的广泛关注。

　　1  NF-κB的结构与功能

　　NF-κB即核因子kappa B（nuclear factor dappa B, NF-κB）是1986年由Sen和Baltimore首次鉴定的调节小鼠B淋巴细胞中发现一种能与免疫球蛋白κ轻链基因增强子B位点特异结合的核蛋白因子，后来发现它广泛存在于各种类型的细胞的核转录因子，故将其命名为核因子-κB（nuclear factor dappaB）[1]。作为一种快反映转录因子，参与多种细胞因子、趋化因子、生长因子、粘附因子、氧化应激相关酶等基因的表达现已明确，在脓毒血症的发生发展中，NF-κB是LPS通道的细胞信号转导途径的枢纽，发挥着核心作用。

　　1.1  NF-κB家族的结构与功能

　　NF-κB家族共有5个成员，它们分别是RelA（p65）、RelB、c-Rel、P50和P52。上述所有成员的N端都拥有一个由300个氨基酸组成的Rel同源域（rel homology domain,RHD）内含DNA结合区、二聚化结构域和核定位信号区（nuclear translocation signal,NLS），分别具有与DNA序列上的κB基序（κBmotif）结合、与同源或异源亚基形成二聚体、与NF-κB抑制蛋白（inhibitor-κbinding,IKB）家族成员结合的功能。

　　通常所指的NF-κB是由p65和p50组成的异源二聚体（p65/p50），细胞处于静息状态时，NF-κB二聚体通过非共价键形成与IkB结合于细胞质中呈无生物活性[2]，它是NF-κB/Rel家族成员所形成的二聚体中最常见的一种，也是含量最丰富的一种，几乎存在于所有细胞中。该二聚体与其相应的κB基序（5‘GGGRNNYYCC3’）结合的亲和力非常高，主要参与和κB基序的结合。其P50亚基主要参与和κB基序的结合，P65亚基则有下述两个重要功能：①利用其C端的TAD增强靶基因的转录激活；②与各种IkB成员直接偶联。

　　IkB家族共有6个成员，它们是IkBα、IkBβ、IkBε、Bcl-3、IkBγ、IkBδ。它们共同的结构特征是：N端为信号反应区，C端含有3～8个保守的锚蛋白重复基序，形成与NF-κB亚基RHD结合的位点。当细胞处于静息状态时，NF-κB二聚体通过非共价键形式与IkB家族成员结合，以无活性的三聚体形式存在于细胞质中。其与NF-κB结合的特点如下：①不同的IkB优先抑制不同的NF-κB/Rel二聚体；②在细胞核内，IkBα抑制NF-κB与DNA结合的能力较IkBβ和IkBε强；③IkBα与炎症及感染的发生有关。

　　1.2  NF-κB的激活

　　NF-κB活性既可以是组成性的，也可以是诱导性的。组成性活性是指成熟的B淋巴细胞、T淋巴细胞、单核细胞、神经细胞等极少数细胞，在细胞处于基础状态时细胞质中存在的一定程度的NF-κB活性。诱导性活性是指存在于绝大多数细胞质中的无活性的NF-κB可以被各种内源性或外源性因素激活，变成有活性的NF-κB。在脓毒血症发生时，LPS通过它们各自膜受体的介导将感染信号传递到细胞内，通过细胞内多级信使的接力传导，使无活性的P50/P65/IκB三聚体上的IκBα亚基的Ser32和Ser36残基磷酸化。在泛素连接酶的作用下，已磷酸化的IkBα进一步泛素化，旋即发生构象改变，被ATP依赖性26S蛋白酶体识别并降解，于是受IkBα抑制的NF-κB游离出来，成为有活性的NF-κB，它迅速穿过核孔，进入细胞核内。

　　2  NF-κB与肝脏疾病

　　2.1  参与肝脏炎症反应 

　　NF-κB作为重要的转录因子，调控的基因可以编码急性反应蛋白、细胞因子和细胞粘附分子等其中包括肿瘤坏死因子α和β（TBF-α，β）、粒/巨噬细胞集落刺激因子（GCSF）、白介素6（IL-6）、细胞间粘附分子（ICAM）等[3]。而NF-κB通过调控它们的转录过程，直接参与肝脏的急性和慢性炎症。由于肝脏慢性炎症最终会因各种因子不断激活HSC生成细胞外基质从而发展成肝纤维化和肝硬化，而研究发现NF-κB与纤维化形成过程中HSC的活化并不直接相关，因此减低NF-κB的水平或活性，可能会显著减轻炎症反应引起的肝损伤。

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