NF-κB的生物学特性及其与肝脏病的关系(2)

　　2.2  促进肝脏再生

　　Cressman发现大鼠肝脏被部分切除几分钟后，在剩余的肝脏中NF-κB很快活化，这是在再生肝脏中最迅速的反应之一[4]，在术后30分钟NF-κB达到高峰，1小时后消退。有研究表明，缺乏TNF受体的小鼠部分肝切除后，其肝脏产生的NF-κB没有增加，并且肝脏再生亦不明显[5]。据推测NF-κB参与肝细胞再生过程可能通过相关调控基因TNF-α、IL-6的表达而介导，NF-κB活化启动TNF-α的转录并表达，NF-κB与KC的TNFR结合，促进IL-6的分泌，IL-6介导STAT3的活化而促进肝细胞再生。

　　2.3  促进肝纤维化的发生

　　HSC在肝纤维化、肝硬化的过程中发挥着重要作用，有研究表明氧化应激在肝纤维化HSC活化的过程中起了重要的作用[6]，氧化应激可以刺激HSC的增生，转化为α-SMA阳性的肌成纤维细胞。另有研究表明降低TGFβ1（转化生长因子β1，一种主要的促纤维化细胞因子）蛋白的表达可抑制实验性大鼠肝纤维化[7]。静止的HSC向活化的HSC转化时，NF-κB的结合活性增加，CC14或CC14加乙醇造成的肝纤维化模型中NF-κB的活性也增加。NF-κB可能通过诱导纤维化因子、组织转谷氨酰胺酶（tTG）等基因的表达，介导肝纤维化过程。刘诗权等实验证明通过EGB（银杏叶提取物）可抑制氧化应激、降低TGFβ1mRNA的表达，从而抑制NF-κB诱导的HSC的活化而阻断肝纤维化的发生[8]。在治疗肝纤维化的药物中，维生素E可能通过清除氧自由基，抑制NF-κB的活化。糖皮质激素可诱导IkB的基因表达，而甘草甜素可抑制糖皮质激素的代谢，通过糖皮质激素样作用提高胞浆内IkB的水平，而抑制NF-κB的活化。

　　2.4  在肝脏中的抗凋亡作用

　　Beg等证明缺乏NF-κB亚基p65/RelA的大鼠在胚胎形成的第15天死于大片肝细胞凋亡[9]。此后，他又用TNF-α处理RelA亚基缺陷鼠的成纤维细胞和巨噬细胞，细胞的生存率显著降低，而RelA阳性细胞不受影响。这提示了NF-κB的抗凋亡作用，而且RelA亚基缺陷的NF-κB抗TNF-α诱导的凋亡能力丧失。Wang等将NF-κB的抑制分子IkB-α的第32、36位的丝氨酸突变成丙氨酸而形成超抑制物，从而抑制了IkB-α的磷酸化和降解。这又有力的证明了NF-κB具有抗凋亡的作用。目前对于其在抗凋亡作用机理还不清楚，人们推测当细胞受到凋亡信号的刺激后，NF-κB与它的抑制物解离后进入细胞核，激活抗凋亡基因以及它的一些靶基因。

【参考文献】
  　　[1] Sen R,Baltimore D.Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-kappa B by a posttranslational mechanism.Cell 1986 Dec 26,47(6):921～928.

　　[2] Baltimore PA,Lenardo M,Pierce JM,Baltiomre D Phorbol-ester-induced activation of the v NF-kappa B transcription factor involves dissociation of an apparently cytoplasmic NF-kappa B/inhibitor complex.Cold Spring Harb Symp Quant Biol,1988,53,2:789～798.

　　[3] 王广庆．核因子-κB的研究进展[J]．生理科学进展，1997，28（2）：148．

　　[4] Creesman DE et al.J Biol Chem .1994,269(48):30429～30435.

　　[5] Zamara E,Novo E,Marra F,et al.4-Hydroxynonenal as a selective pro-fibrogenic stimulus for activated human hepatic stellate cells.J hepatol,2004,40:60～68.

　　[6] Yamada Y,Kirillovo I,Peschon JJ.Initiation of liver growth by tumornecrosis factor deficient liver regeneration in mice lacking gype I tumornecrosis factor receptor.Proc Natl Acad Sci USA,1997,94:1441.

　　[7] Li X,Meng Y,Yang XS,et al.Perindopril attenuates the progression of CC14-inducing rat hepatic fibrosis.Zhonghua Ganzangbing Zazhi 2004,12:32～34.

　　[8] 刘诗权，于皆平，贺 磊，等．核因子κB和转化生长因子β1在银杏叶提取物抗纤维化中的作用[J]．中华肝脏病杂志，2005，12：903～907．

　　[9] Beg AA Sha WC,Bronson RT.Embryonic lehality and liver degeneration in mice lacking the ReLA component of NF kappa B.Nature 1995,376:167.

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