自1981年Baskin等报道纳洛酮能有效逆转卒中病人的神经损害后，有关阿片受体拮抗剂与中枢神经系统损伤的研究逐渐受到重视[1]。在严重应激状态下，机体释放大量内源性阿片肽能引起脑灌注压下降、脑组织缺血缺氧及呼吸抑制及意识障碍加重等。实验结果证实，纳洛酮对神经细胞有保护作用，并可促进神经系统功能恢复，改善预后。现将纳洛酮对神经保护作用的相关研究进展综述如下。 1 纳洛酮的神经保护机制 1.1 逆转脑外伤后脑组织内钙离子及兴奋性氨基酸的升高
细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制中的一个关键环节，这一观点已成为人们的共识。细胞内钙（[Ca2+]i）升高既是脑损伤的后果，同时又是进一步脑损伤的始动因子，甚至有人称[Ca2+]i升高为“细胞死亡的最终共同途径”。脑缺血发生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去极化，导致电压门控钙通道开放，与此同时兴奋性氨基酸（EAA）也在细胞外大量堆积，激活其在细胞膜上的受体，使受体门控钙通道也开放，这两个途径造成细胞外钙离子内流；由于生物膜的受损，线粒体、内质网膜等细胞内钙池释放钙离子也增加，即细胞内钙释放也增加。而此时钙泵由于ATP缺乏不能正常的将细胞内多余的钙离子泵出，细胞内钙池也不能重新储存钙离子，即生理状态下细胞对钙离子的调控机制在此时失去作用，最终造成[Ca2+]i升高这一结局，又被称为“细胞内钙超载”[2]。有研究结果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神经毒性作用也与[Ca2+]i升高有密切关系。脑外伤后，由于血-脑屏障破坏，神经细胞及血浆中的兴奋性氨基酸进入神经细胞间隙，导致N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体闸门钙通道开启，大量钙离子进入细胞内，最终致细胞破坏[3]。Faden等报道脑外伤后脑组织钙、谷氨酸和天门冬氨酸含量均明显升高[4]。内皮素（ET）是目前发现最强烈的血管收缩因子，脑外伤后，脑组织局部缺血缺氧、血栓形成及应激性肾上腺素（AD）增高都可刺激血管内皮细胞分泌ET，ET和神经细胞膜上ET受体结合后，可激活细胞上磷脂酶A2（PLA2）和气磷脂酶C（PLC）等，加速花生四烯酸的代谢，产生大量自由基，引起神经细胞损害。Rysard等研究发现，阿片受体促效剂能显著增加海马神经细胞内自发的细胞内钙振荡幅度，而纳络酮通过NMDA受体和L-型钙通道可拮抗这一作用[5]。此外， Yang等发现，吗啡对T-型钙通道电流的影响可被纳洛酮所阻断，这一作用是与纳洛酮对μ-受体的拮抗作用有关[6]。纳洛酮通过竞争性拮抗内源性阿片肽受体，同时对细胞膜有稳定作用，能抑制花生四烯酸代谢，促进SOD生成，阻止脂质过氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+内流，使各种病理损害的最后通路被阻断，这可能是脑保护作用的主要机制。
1.2 改善神经细胞的生物能量代谢
中枢神经系统细胞的产能和做功都有独特的特点，做功的最大特点是几乎不涉及机械功和外分泌活动；产能的最大特点是对能量的来源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供应失调异常敏感。这提示血糖的高低和血氧饱和度是决定神经细胞产能过程的两大要素，而氧又是脑组织代谢产能的关键因素。大脑缺血导致低氧和低葡萄糖供应，并减少ATP的产生。很多依赖ATP的过程，如对维持代谢和离子内环境稳定有重要作用的细胞膜泵就会受到损害。能量代谢的水平，如丙酮酸和乳酸也受到严重的影响。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的变化常作为实验动物和临床研究脑缺血的重要生化指标。纳洛酮通过恢复脑缺血再灌注介导的细胞外积累的乳酸，减少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明显的恢复能量代谢的作用。纳洛酮也能通过影响脑缺血再灌注损伤（ischemia / refusion, I/R）所导致的复杂级联反应产生的有害代谢事件中的某些步骤，恢复线粒体活性或能量代谢[7]。此外Shibata等发现，μ受体促效药、κ受体促效药在缺氧/低血糖时可导致鼠海马层2-去氧葡糖摄取降低。纳洛酮能对抗缺氧/低血糖时引起糖摄取缺乏，因而显示有神经保护作用。相反，吗啡却呈现出使其恶化的作用。这些结果提示用纳洛酮阻滞μ受体有对抗缺氧/低血糖时导致海马回糖代谢减少的作用，对神经细胞起保护作用[8]。血管内或腹膜内给予纳洛酮可使脑组织纪律血流量增加，改善脑组织的能量供应来源，对中枢神经系统能量状况的改善有益。
1.3 降低体内自由基水平
有研究结果显示，体内氧自由基蓄积能引起脑组织缺血再灌注损伤，其证据是：（1）缺血再灌注组织中脂质过氧化物含量增多；（2）用氧自由基清除剂SOD等可明显减轻缺血再灌注损伤；（3）给动物注射能产生氧自由基的次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶能引起与缺血再灌注损伤类似的变化[9]。缺血再灌注损伤中氧自由基产生主要来自有氧代谢的线粒体呼吸链过程中。此外呼吸链中的成分也都能产生。线粒体生成的氧自由基约有20%未被线粒体SOD岐化而逸出线粒体外，岐化生成的H2O2也易逸出线粒体进入胞质。在缺血尤其是再灌注时，由于机体产生大量自由基以及清除自由基能力的降低，过量的自由基攻击细胞膜形成脂质过氧化物，从而使膜离子转运紊乱，导致膜钙通透性增高。缺血再灌注诱发氧自由基过量形成，导致机体氧化-抗氧化机制失衡，最终造成细胞及脏器的损伤。近期实验结果的直接和间接证据表明,氧自由基在缺血再灌注时由于代谢反应的衰竭而升高。而且，自由基清除剂、抗氧化酶等在缺血再灌注脑损伤时减少。因为在短暂缺血损伤时氧自由基的潜在参与，伴随着脑组织缺血再灌注损伤，它将表现为抗氧化酶激活的特征[7]。
纳洛酮能降低脑组织缺血再灌注损伤后的过氧化物等自由基的产生。另外，应用纳洛酮后，缺血再灌注损伤后脑组织内Mn-SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性也明显降低，而这些酶在缺血再灌注损伤后通常是异常升高的。一般认为，当缺血再灌注损伤后氧自由基的改变激发了周围组织细胞的代偿性反应机制，即抗氧化酶活性相应增加，从而达到两者在体内的平衡；抗氧化酶活性下降可以显示受损组织内代谢性自由基产物减少。纳洛酮减少体内自由基水平，是因为纳洛酮能有效改善缺血再灌注损伤后内源性抗氧化酶对过度升高的自由基清除抑或是纳洛酮本身能 减少自由基的产生，或者是纳洛酮恢复受损组织的代谢反应的结果，仍无明确定论[7]。
纳洛酮对动物局灶脑缺血模型有神经保护作用，纳洛酮也可增加脑血流量，减少脑缺血时间，增加脑缺血动物的存活率。目前研究结果证实：（1）纳洛酮显著减少梗死面积的作用是与其恢复脑缺血再灌注后线粒体活性有关，纳洛酮对由缺血再灌注介导的内源性抗氧化酶活性改变的影响，对过度产生的自由基是防御或代偿的反应；（2）纳洛酮能够降低缺血再灌注损伤早期细胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值，从而改善和保护生物能量代谢，据此导致减少自由基从线粒体电子传递链外漏；（3）纳洛酮最主要的作用可能是减少自由基的产生[7]。
1.4 抑制小胶质细胞的活化及炎症介质的产生
中枢神经系统的炎症反应与神经退行性病变的发生密切相关，如Alzheimer病、多发性硬化、AIDS性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化及创伤后脑缺血损伤。在这些疾病发病过程中，大脑定居的免疫细胞——小胶质细胞发挥了重要作用。大量研究结果证实，活化的小胶质细胞产生大量的NO、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-β）、自由基及类花生酸类物质（eicosanoids）等炎症因子和潜在的细胞毒性因子，引发的中枢神经系统炎症反应是神经变性疾病发展早期主要事件，过量生成/积聚的炎症因子与神经细胞死亡有关[10]。因此，抑制小胶质细胞活性被认为是研究神经保护策略中的主要焦点之一。
细菌内毒素脂多糖（LPS）能高度活化小胶质细胞并产生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子，从而引起神经元的损伤。因此，常把能否逆转LPS引起的小胶质细胞活化作为评价神经保护作用的客观指标。Liu等对纳洛酮预处理的神经元-胶质细胞共同培养细胞中加入LPS，结果显示，纳洛酮能抑制脂多糖引发的小胶质细胞活化，显著降低LPS引发的NO、TNF-α的释放，明显改善LPS的神经毒性。作者还发现，对阿片受体无活性的纳洛酮对映结构体（+）—纳洛酮对抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和TNF-α、NO生成的作用和纳洛酮效果一致。结果表明，纳洛酮的神经保护作用是通过抑制小胶质细胞活化以及炎症介质产生，可能与传统的阿片受体结合无关[11]。Liu B等发现，纳洛酮对与帕金森病相关的多巴胺能神经元有保护作用，也是通过降低LPS引发小胶质细胞释放的NO、TNF-α和超氧化物自由基达到神经保护作用[12]。
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